Insulin/IGF-1 Signaling in Aging

Insulin och IGF-1 binder till besläktade receptorer som aktiverar PI3K-AKT-FOXO-signaleringskaskaden, vilket främjar celltillväxt, glukosupptag och proteinsyntes samtidigt som det dämpar stressmotstånds- och autofagiprogram. Funktionsförlorande mutationer i denna väg förlänger livslängden hos varje testad modellorganism vid en viss dos: C. elegans daf-2-mutanter lever ungefär dubbelt så länge som vildtyp, Drosophila med minskad insulinreceptorsignalering lever upp till 85% längre i vissa studier, och möss med minskad tillväxthormon- eller IGF-1-receptorsignalering (Ames dwarf, Snell dwarf och IGF-1-receptor-heterozygota möss) lever 25-65% längre än kontroller beroende på den specifika mutationen och könet [1].

Den tydligaste mänskliga parallellen kommer från ecuadorianska patienter med Larons syndrom (brist på tillväxthormonreceptor, som blockerar IGF-1-produktion): en 22-årig prospektiv studie fann att dessa individer hade bara en icke-dödlig cancer och noll fall av diabetes, jämfört med 17% cancerförekomst och 5% diabetesförekomst hos icke-drabbade släktingar, tillsammans med markant lägre fasteinsulin (1,4 µU/ml mot 4,4 µU/ml) [2]. Denna mänskliga kohortdata stämmer direkt med mönstret från djurmodellerna, vilket gör IIS (insulin/IGF-1-signalering) till en av få åldrandevägar med både starka djur- och mänskliga genetiska bevis som pekar i samma riktning.

Vad bevisningen inte visar: patienter med Larons syndrom är kortväxta, och kohorten, även om den är informativ, är liten (färre än 100 individer) och specifik för en uppsättning mutationer i en population, så den kan inte fastställa ett befolkningsbrett dosresponssamband för IGF-1-minskning hos vanliga människor. Minskad IGF-1-signalering hos äldre populationer utan dessa specifika mutationer hänger också ihop med ökad skörhet, sarkopeni och minskad bentäthet, vilket betyder att samma väg som verkar skyddande mot cancer när den störs från födseln kan vara skadlig när den minskar naturligt i redan åldrad vävnad, en form av antagonistisk pleiotropi [1].

Blueprints tillvägagångssätt engagerar denna väg indirekt genom kaloriintagskontroll och tidsbegränsad ätning snarare än något läkemedel som direkt riktar sig mot IGF-1-receptorsignalering. Tillväxthormon- eller IGF-1-dämpande läkemedel är inte en del av Bryan Johnsons publicerade protokoll [3]. En bredare översikt av åldrandets genetik placerar insulin/IGF-1-vägen tillsammans med mTOR och sirtuiner som ett av det lilla antalet konserverade longevity-reglerande nätverk som identifierats över nästan varje modellorganism studerad hittills. En översikt från 2016 av minskad insulin/IGF-1-signalering och mänsklig longevity noterade samma konserveringsmönster men varnade för att effektstorlekarna hos människa är mycket mindre än den fördubbling av livslängden som ses hos C. elegans [4][5].

Kritiker, inklusive forskare som studerar den ecuadorianska Laron-kohorten, varnar för att övergeneralisera utvecklingsmässig IGF-1-brist (närvarande sedan födseln, som formar hela tillväxtförloppet) till interventioner som startas hos redan åldrade vuxna, eftersom den biologiska kontexten skiljer sig avsevärt, och påpekar att GH/IGF-1-substitutionsbehandling för legitim brist hos vuxna har etablerade, andra risk-nyttaprofiler än den cancerskyddande effekt som ses hos livslångt bristande Laron-patienter [2]. Uppdateringen av hallmarks-of-aging från 2023 listar dysreglerad näringssensering, som inkluderar insulin/IGF-1-signalering tillsammans med mTOR och AMPK, som en av sina centrala mekanistiska kategorier [6].

Slutsatsen: minskad insulin/IGF-1-signalering är en av de bäst artöverskridande validerade longevity-vägarna inom biologin, men att omsätta livslånga genetiska bristfynd till en säker vuxenintervention är fortfarande olöst.