Dulaglutide

Dulaglutide (Trulicity) är en GLP-1-receptoragonist som ges en gång i veckan, godkänd för typ 2-diabetes och, sedan 2020, för att minska kardiovaskulär risk. Det är den första GLP-1-agonisten som visat kardiovaskulär fördel i en befolkning som till övervägande del saknar tidigare kardiovaskulär sjukdom.

REWIND-studien (N=9 901, medianuppföljning 5,4 år) är den landmärkesartade kardiovaskulära utfallsstudien. Den primära sammansatta utfallsvariabeln (icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke eller kardiovaskulär död) inträffade hos 12,0 % av dulaglutidepatienterna jämfört med 13,4 % av placebopatienterna: HR 0,88 (95 % CI 0,79-0,99, P=0,026). Denna 12-procentiga relativa reduktion är statistiskt signifikant och anmärkningsvärd eftersom endast 31,5 % av deltagarna hade etablerad kardiovaskulär sjukdom vid baseline, vilket betyder att fördelen sträckte sig till en befolkning med stor andel primärprevention. Icke-dödlig stroke minskade signifikant (HR 0,76, 95 % CI 0,61-0,95). Total dödlighet tenderade lägre men var inte statistiskt signifikant (HR 0,90, 95 % CI 0,80-1,01, P=0,067).

Jämfört med semaglutides SELECT-studie (20 % MACE-reduktion, N=17 604) visade dulaglutides REWIND en mindre men ändå signifikant kardiovaskulär fördel, och dessutom i en befolkning med mindre kardiovaskulär sjukdom vid baseline. Detta gör dulaglutides CVOT till den mest relevanta för ett primärpreventivt sammanhang.

Viktnedgång är dosberoende och måttlig jämfört med nyare läkemedel. AWARD-11 (N=1 842, 36 veckor) visade viktförändring på 3,1 kg (1,5 mg), 4,0 kg (3,0 mg) och 4,7 kg (4,5 mg). Detta är väsentligt mindre än semaglutide (14,9 % i STEP 1) eller tirzepatide (22,5 % i SURMOUNT-1).

Kroppssammansättningssignalen är oroande. En liten studie (N=21 hemodialyspatienter med typ 2-diabetes, 6 månader) fann att dulaglutide signifikant minskade både fettmassa (21,9 till 18,9 kg, P=0,037) och skelettmusklemassa (21,0 till 20,2 kg, P=0,011). Detta väcker oro för sarkopenirisk i sårbara grupper. Detta humana fynd står i konflikt med prekliniska data som visar att dulaglutide förbättrade muskelförtvistring i musmodeller av sarkopeni genom att dämpa myostatin och muskelatrofifaktorer (atrogin-1, MuRF-1) samtidigt som myogena faktorer stärktes. Avvikelsen tyder på populationsberoende effekter på muskel.

REWIND inkluderade en explorativ analys av kognitiva utfall bland sina 9 901 deltagare, som rapporterade möjlig reduktion i sammatt kognitiv funktionsnedsättning och njurutfall, även om detaljerade data om kroppssammansättning inte ingick i den analysen.

Säkerheten är förenlig med GLP-1-klassen. Gastrointestinala biverkningar (illamående 14,2-17,3 %, diarré 7,7-12,0 %, kräkningar 6,4-10,1 %) är dosrelaterade och vanligast tidigt i behandlingen. Bedömd pankreatitfrekvens var 1,4 fall per 1 000 patientår med dulaglutide jämfört med 0,88 för jämförelseläkemedel som inte är inkretiner. REWIND visade signifikant fler gastrointestinala biverkningar med dulaglutide jämfört med placebo (47,4 % jämfört med 34,1 %, P<0,0001). Ingen pankreascancer, C-cellshyperplasi eller medullär tyreoideacancer rapporterades i AWARD-11.