FOXO4-DRI

FOXO4-DRI är det mest citerade exemplet på den framväxande klassen designer senolytiska peptider. Idén, utvecklad av Peter de Keizers grupp vid Erasmus MC i Rotterdam, är att senescenta celler överlever eftersom ett FOXO4-p53-proteinkomplex håller p53 borta från mitokondriens apoptosmaskineri. En peptid som härmar FOXO4-bindningsstället kan konkurrensstöra det komplexet och välta senescenta celler in i programmerad död, samtidigt som friska celler lämnas ifred.

Huvudresultatet: i en artikel från 2017 i Cell behandlade de Keizers grupp gamla möss med FOXO4-DRI vid 5 mg per kg intraperitonealt, tre doser varannan dag. Gamla djur rensade senescenta celler, återfick täthet på päls, återställde njurfunktion och ökade löpsträcka på löpband. Detta var en av de renaste senolytiska effekterna som rapporterats i möss fram till den punkten.

Komplikationen kom 2023. En artikel i Circulation rapporterade att FOXO4-DRI-behandling i en musmodell av pulmonell hypertension förvärrade högerkammarfunktionen och ökade dödligheten. Föreslagen mekanism: senescenta endotelceller i lungans kärlbädd bevarade en skör kärlstruktur, och att döda dem accelererade svikt. Detta är den första allvarliga säkerhetssignalen för en senolytisk peptid i ett specifikt sjukdomssammanhang, och det tvingade fram en omläsning av den tidigare optimismen.

Ingen human studie av FOXO4-DRI har slutförts. Dosprotokoll i communityn varierar med en faktor 100, från 300 mcg till 33 mg per dos, utan publicerad motivering för något av dessa tal. Kvartalsvis pulsdosering (hit-and-run) är det vanliga biohackarmönstret, lånat från musprotokollet.

Oron för p53-tumörövervakning förtjänar en egen rad. FOXO4-DRI verkar genom att frigöra p53. I friska celler med intakt DNA-skadesvar bör detta vara neutralt. I celler med precanerösa mutationer eller med nedsatt p53-funktion är effekten oförutsägbar, och det finns inga kliniska data för att definiera vilka subgrupper som löper vilken risk.

Vår ståndpunkt: FOXO4-DRI hamnar på nivå 5, med en aktiv fotnot om säkerhetssignal. Cell-artikeln från 2017 gjorde fallen för klassen. Circulation-artikeln från 2023 gjorde fallen för extrem försiktighet. Användare som cyklar denna peptid kör oövervakade n=1-experiment med en molekyl som inte fått en enda slutförd human studie.