PE-22-28

PE-22-28 är en sju-aminosyrapeptid som kom ur ett ovanligt rent stycke akademisk farmakologi. År 2010 beskrev en fransk grupp som publicerade i PLoS Biology spadin, en 17-aminosyrapeptid frisatt under mognaden av sortilin, och visade att den selektivt blockerar TREK-1, en bakgrunds-kaliumkanal med två por-domäner [1]. TREK-1 hade redan väckt intresse eftersom möss som saknar kanalen visar en depressionsresistent fenotyp. Att farmakologiskt blockera den var därför ett direkt test av ett mål snarare än ytterligare en serotoninerg variation på existerande antidepressiva.

Spadin fungerade i de gnagarmässiga beteendebatterierna, och det fungerade snabbt. Effekterna dök upp efter ungefär fyra dagars behandling snarare än de två till fyra veckor som är typiska för SSRI, och åtföljdes av ökad hippocampal neurogenes och förhöjda synaptiska markörer. En studie 2012 i Neuropharmacology undersökte specifikt om blockad av en kanal uttryckt i hjärta och tarm likväl som hjärna producerade de förutsägbara utanmålsproblemen, och studerade hjärtfunktion och kramptröskel, och rapporterade att de förväntade TREK-1-relaterade biverkningarna inte materialiserades vid de doser som brukades [3].

Begränsningen med spadin själv var stabilitet: en 17-aminosyrapeptid bryts ned snabbt i plasma. Det är där PE-22-28 kommer in. En studie 2017 i Frontiers in Pharmacology screenade förkortade analoger och rapporterade att flera av dem, inklusive den sju-aminosyra-långa PE-22-28, gav starkare TREK-1-hämning, längre in vivo-persistens och antidepressiv-liknande aktivitet vid lägre doser än peptiden [2]. Den artikeln är den primära referensen för molekylen nu såld under detta namn. En översikt 2019 i Pharmacology and Therapeutics sammanfattar hela TREK-1-blockarprogrammet och dess utsikter [4], och en artikel 2019 i Neuropharmacology utökade sortilin-härledda peptider till modeller av strokeåterhämtning och post-stroke-depression och rapporterade skyddande effekter [5].

En korrigering förtjänar att göras, eftersom den uppträder upprepade gånger i säljarbeskrivningar. PE-22-28 marknadsförs ofta som härledd från pigment epithelium-derived factor, PEDF. Den primära litteraturen stöder inte det ursprunget. Spadin, och därmed PE-22-28, är ett fragment av sortilin-propeptiden, ibland kallad neurotensin receptor 3-propeptiden. Förvirringen kan härröra från en ytlig likhet i förkortningar. Det spelar roll eftersom den neurotrofa berättelsen kopplad till PEDF är annorlunda än jonkanalsfarmakologin som faktiskt ligger bakom denna peptids rapporterade effekter.

Den rapporterade profilen är alltså en snabbverkande antidepressiv-liknande effekt medierad av TREK-1-blockad, med nedströms ökningar av neurogenes och synaptisk täthet. Det är de slutpunkter som har gjort föreningen attraktiv för personer som söker kognitiva eller stämningsinterventioner utanför receptsystemet, och de är också anledningen till att vara försiktig: snabba stämningsmodifierande effekter hos gnagare är en startpunkt, inte en demonstration av kliniskt värde.

Det finns inga studier på människa. Inget har registrerats på ClinicalTrials.gov för spadin eller dess analoger, och ingen fas 1-studie av säkerhet eller farmakokinetik har publicerats, trots att målet har beskrivits som kliniskt lovande sedan 2010. Sexton års entusiasm utan en registrerad studie på människa är i sig ett datapunkt, vanligtvis speglande någon kombination av formuleringssvårigheter, finansiering och den allmänna svårigheten att ta peptidiska centrala nervsystem-läkemedel in i människa. Det borde dämpa antagandet att gnagareffekterna enkelt förs över.

Säkerhet hos människa är okänd. Gnagarbiverkningsarbetet är lugnande så långt det räcker, men TREK-1 uttrycks i hjärtvävnad, i glatt muskulatur och i mag-tarmkanalen, och har också en dokumenterad roll i anestetiska och neuroprotektiva responser. Kronisk systemisk blockad av en bakgrunds-kaliumkanal är inte en mekanistiskt trivial intervention, och ingen har tittat på vad den gör hos en person över månader. Det finns ingen interaktionsdata med SSRI, SNRI, ketamin eller något annat någon med en stämningssjukdom kan ta redan, och möjligheten av farmakodynamisk interaktion med dessa läkemedel är inte teoretisk.

Dosering citerad i konsumentsammanhang extrapoleras från gnagar-mikrogram-per-kilo-intravenösa eller intranasala studier. De omvandlingarna är otillförlitliga i frånvaro av human farmakokinetik, och intranasal tillförsel har i synnerhet mycket olika biotillgänglighet mellan arter.

Vår ståndpunkt: PE-22-28 vilar på genuin, publicerad, målinriktad farmakologi från akademiska laboratorier, vilket placerar den väl över säljarlitteratur-nivån. Den har också noll bevis på människa, ett ursprungsberättelse som ofta felaktigt anges i marknadsföring, och en mekanism som rör organ utanför hjärnan. Bevisningsgrad 4 är korrekt placering, och vem som brukar den bör förstå att de är den första mänskliga datapunkten i ett program som aldrig har genomfört en klinisk studie.