Tirzepatide

Tirzepatide är det mest potenta godkända viktnedgångsmedlet i incretinklassen. Det är ett receptbelagt läkemedel godkänt för typ 2-diabetes (Mounjaro) och kronisk vikthantering (Zepbound).

Mekanismen sträcker sig bortom enkel GLP-1-agonism. Tirzepatide aktiverar både GIP- och GLP-1-receptorer på en enda syntetisk peptid. Dubbel incretin-agonism stimulerar glukosberoende insulinsekretion, hämmar glukagon, saktar ner ventrikeltömning och minskar aptit via hypothalamus-vägar. GIP-komponenten föreslås tillföra metabol och fettvävnadseffekter utöver GLP-1-agonism enbart.

SURMOUNT-1-studien (N=2 539, 72 veckor) fastställde viktnedgångseffekt: 16,0 % (5 mg), 21,4 % (10 mg) och 22,5 % (15 mg) jämfört med 2,4 % med placebo. Minst 5 % kroppsviktsreduktion uppnåddes av 89 % (5 mg) och 96 % (10 mg och 15 mg) jämfört med 28 % placebo. Detta är de största genomsnittliga viktnedgångsprocenten för något godkänt läkemedel i incretinklassen.

Kroppssammansättningsdata är mer detaljerad än för semaglutide. SURMOUNT-1 rapporterade ungefär tre gånger större procentuell reduktion av fettmassa än muskelmassa: 33,9 % fettmassereduktion jämfört med 10,9 % muskelmassereduktion. En DXA-substudie (N=160, 124 på tirzepatide) och SURPASS-3 MRI-substudien mätte fett- och muskelmassaförändringar hos vuxna med och utan typ 2-diabetes. Förhållandet 3:1 mellan fett- och muskelförlust tyder på en kroppssammansättningsprofil som delvis bevarar muskel i förhållande till total förlorad vikt, även om muskelförlust fortfarande sker.

Ingen dedikerad kardiovaskulär utfallsstudie motsvarande semaglutides SELECT har slutförts. SURPASS-2 (N=1 879, 40 veckor) jämförde tirzepatide med semaglutide 1 mg avseende glykemiska och viktmässiga endpoints vid typ 2-diabetes: tirzepatide 5 mg reducerade HbA1c med 2,01 procentenheter. Men detta var inte en kardiovaskulär utfallsstudie.

Säkerheten överensstämmer med GLP-1-klassen. Gastrointestinalla biverkningar (illamående, diarré, kräkningar, förstoppning) är de vanligaste biverkningarna. Tirzepatide har klassens boxade varning avseende sköldkörtelns C-celltumörer som setts i gnagarstudier och är kontraindicerat vid personlig eller familjär anamnes på MTC eller MEN 2.

Dosering följer en stegvis eskalering: start vid 2,5 mg veckovis, ökning med 4-veckorsintervall genom 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, till en underhållsdos av 5, 10 eller 15 mg en gång veckovis.

För longevity kan GIP-komponenten ge ytterligare metabol effekter på fettvävnad och lipidhantering utöver GLP-1-agonism enbart. Allmänna GLP-1-klassens antiinflammatoriska effekter och resolution av NASH är mekanistiskt relevanta. Det större relativa förhållandet mellan fettmasseförlust och muskelmassaförlust är en fördelaktig signal för kroppssammansättning jämfört med enklare GLP-1-agonister, även om sarkopeni förblir en fara i absoluta termer med tanke på den stora totala viktnedgången.