PhenoAge (DNAm PhenoAge Epigenetic Clock)

PhenoAge är en andra generations epigenetisk klocka tränad på nio kliniska dödlighetsmarkörer i stället för bara kronologisk ålder. Morgan Levine och kollegor byggde först en sammansatt fenotypisk ålder från albumin, kreatinin, fasteglukos, C-reaktivt protein, andel lymfocyter, medelcellsvolym, spridningsbredd för röda blodkroppar, alkaliskt fosfatas och kronologisk ålder, och hittade sedan 513 CpG-metyleringsplatser som bäst förutspådde den sammansättningen [1]. Eftersom klockan tränas på kliniska dödlighetsmarkörer i stället för kronologisk ålder ska PhenoAge följa funktionellt biologiskt åldrande närmare än förstagenerationens klockor.

Valideringsstudien från 2018 rapporterade starka samband mellan DNAm PhenoAge och total dödlighet, hjärt-kärlsjukdom och kranskärlsdödlighet, cancerinsjuknande och cancerdödlighet samt risk för Alzheimers sjukdom, med data från 456 deltagare mellan 21 och 100 år plus stora replikeringskohorter [1]. En senare jämförande översikt fann att 41 av PhenoAges 513 CpG:er överlappar med Horvath-klockan och bara 6 med Hannum-klockan, vilket visar på betydande biologiskt oberoende mellan klockgenerationerna [4]. I den okontrollerade TRIIM-pilotstudien (n=9) sjönk PhenoAge med ett bidrag till den fyra-klockors kombinerade vändningen på 1,5 år efter 12 månader med tillväxthormon, DHEA och metformin, även om detta var en liten öppen studie utan placebogrupp [2].

Så mäts det: ett vanligt blodprov analyseras med en metyleringsarray, antingen 450K eller EPIC, och sedan omvandlar Levine med kollegors algoritm arraydata till DNAm PhenoAge-poängen, vanligtvis redovisad i år tillsammans med åldersacceleration [3]. Konsumentpaneler direkt till kund kombinerar detta med GrimAge, Horvath och DunedinPACE [5].

Så kan man påverka det: inget läkemedel är godkänt för att specifikt sänka PhenoAge. Eftersom klockan tränas på inflammatoriska och metabola kliniska markörer (CRP, glukos, albumin) kan interventioner som förbättrar dessa underliggande markörer, som viktnedgång, blodsockerkontroll och antiinflammatorisk kost, troligen påverka poängen, även om detta är en slutsats dragen från träningsmarkörerna snarare än visat i en dedikerad randomiserad studie riktad mot PhenoAge i sig. TRIIM-pilotstudien är den enda publicerade interventionsstudien på människa som rapporterar en förändring i PhenoAge, och den var liten och okontrollerad [2].

Kritiker påpekar att eftersom PhenoAge byggs från rutinmässiga kliniska labbvärden kan en del av dess förutsägelseförmåga bero på dessa labbvärdens redan väletablerade samband med dödlighet, förhöjt CRP och glukos, lågt albumin, snarare än en distinkt epigenetisk signal [6]. Prestandan varierar också med etnicitet och kohortsammansättning, eftersom den ursprungliga träningspopulationen inte var fullt representativ för globala populationer.

Slutsatsen: PhenoAge är en väl validerad kohortprediktor för dödlighet och sjukdomsrisk som förbättrar förstagenerationens klockor, men bara en liten, okontrollerad studie på människa har visat att poängen kan påverkas av en intervention, och inget bevisat läkemedel eller kosttillskott ändrar den i en stor randomiserad studie.