Sirtuin Activation

Sirtuiner är en familj av sju NAD-beroende enzymer (SIRT1-SIRT7) som tar bort acetylgrupper från proteiner, inklusive histoner. År 1999 förlängde extra kopior av jästgenen Sir2 den replikativa livslängden med ungefär 30% hos Saccharomyces cerevisiae, vilket startade tre decennier av forskning om sirtuiner som livslängdsbrytare [1]. Hos däggdjur sitter SIRT1 i kärnan och cytoplasman och deacetylerar mål inklusive PGC-1alfa, FOXO3 och NF-kB, vilket kopplar det till mitokondriell biogenes, stressresistens och inflammationskontroll [2]. SIRT3, den huvudsakliga mitokondriella sirtuinen, reglerar fettsyraoxidation och antioxidantförsvar [3].

Bevisningen hos maskar och flugor är verklig men storleken på livslängdseffekten från Sir2-överuttryck har ifrågasatts sedan en omanalys från 2011 fann att mycket av den ursprungliga jästeffekten var förväxlad med en närliggande genetisk markör, inte Sir2 själv [1]. Hos möss förlänger helkropps-SIRT1- eller SIRT6-överuttryck livslängden i vissa men inte alla studier, och effekterna är stam- och diet-beroende [3]. Ingen randomiserad studie har visat att farmakologisk aktivering av sirtuiner förlänger mänsklig livslängd; de starkaste mänskliga data kommer från studier av resveratrol och NAD-föregångartillskott, som höjer NAD+-tillgänglighet snarare än att direkt binda sirtuiner, och som visar förändringar i metabola biomarkörer (insulinkänslighet, blodtryck) utan hårda utfallsdata [2].

Vad bevisningen inte visar: ingen avslutad studie på människa kopplar användning av sirtuinaktivator till minskad dödlighet eller incidens av åldersrelaterad sjukdom. Det ursprungliga småmolekylära sirtuinaktivatorprogrammet vid Sirtris (förvärvat av GlaxoSmithKline 2008 för 720 miljoner dollar) lades ner efter att resveratrolanaloger som SRT501 underpresterade och efter oro att vissa tidigare in vitro-aktiveringstester använde en fluorescerande substratartefakt, en kritik som lyftes framträdande av David Sinclairs samarbetspartners vid University of New South Wales senare och som aldrig helt löstes [2].

Bryan Johnsons Blueprint-protokoll riktar sig mot denna väg indirekt via NAD+-föregångare och kostpolyfenoler snarare än ett dedikerat sirtuinaktiverande läkemedel; hans publikt spårade biomarkörpanel rapporterar n=1-utfall på inflammations- och metabola markörer, inte en direkt sirtuinmätning [4].

Kritiker, inklusive biokemisten Charles Brenner, har påpekat att "sirtuinaktivator" som läkemedelsklass aldrig levererat en enda godkänd terapi under 25 år trots miljarder i investeringar, och att musens livslängdsförlängning från sirtuinöveruttryck är inkonsekvent mellan laboratorier [3]. En översikt av jästsirtuinreglering spårade det ursprungliga Sir2-livslängdsfyndet genom den efterföljande kontroversen i detalj, och drog slutsatsen att även om den specifika storleken som rapporterades 1999 inte höll, visar Sir2-familjens gener fortfarande verkliga, om mindre, effekter på replikativ livslängd i noggranna uppföljningsstammar [5]. Separat arbete om redoxreglerande sirtuiner under kaloribegränsning och träning fann att SIRT3-aktivitet ökar med båda interventionerna i djurmodeller, ett av de mer konsekventa icke-farmakologiska sätten att engagera denna väg utan läkemedel [7]. En bredare översikt av sirtuiner inom åldrande och metabolism placerade detta tränings- och kostdrivna aktiveringsmönster bredvid de farmakologiska försöken, och drog slutsatsen att livsstilsinterventioner för närvarande har mer konsekvent stödjande bevisning än något sirtuinriktat läkemedel [6].

Slutsatsen: sirtuiner är en legitim del av åldrandepusslet hos modellorganismer, men inget läkemedel eller tillskott har visats aktivera dem hos människa på ett sätt som förändrar hälsoutfall.