Steve Horvath

Steve Horvath tillbringade sin akademiska karriär som professor i humangenetik och biostatistik vid UCLA innan han gick till Altos Labs, det välfinansierade longevity-bioteknikbolaget, som huvudforskare vid dess Cambridge Institute of Science [1].

Horvaths grundläggande bidrag till fältet epigenetiska åldrandeklockor är artikeln från 2013, "DNA methylation age of human tissues and cell types", publicerad i Genome Biology [2]. Artikeln byggde den första vävnadsövergripande epigenetiska klockan för människa, alltså en enda matematisk modell som kunde uppskatta biologisk ålder utifrån DNA-metyleringsmönster över många olika vävnads- och celltyper, i stället för att kräva en separat modell per vävnad [2]. Horvath tränade klockan med omkring 8 000 prover från 82 separata dataset och 51 olika vävnads- och celltyper, och rapporterade att klockans åldersuppskattning låg nära noll för embryonala stamceller och inducerade pluripotenta stamceller (iPS-celler), i linje med tanken att omprogrammering återställer en cells epigenetiska ålder. Fyndet citerades senare flitigt av omprogrammeringsforskare, bland andra Vittorio Sebastiano, som också beskrivs i denna referens [2].

Horvath hade tidigare utvecklat den första salivbaserade epigenetiska klockan 2011, vilket visade att uppskattning av DNA-metyleringsålder var möjlig från ett lättillgängligt, icke-invasivt provmaterial, ett viktigt praktiskt steg mot de konsument- och kliniska biologisk-ålder-tester som nu finns på marknaden [1]. 2021 ledde han utvecklingen av den första klockan som fungerar tvärs över däggdjursarter, en modell tränad på många däggdjursarter samtidigt i stället för enbart på människa, vilket möjliggör jämförande åldrandeforskning över arter med mycket olika maximal livslängd, från möss till valar [1].

Horvath var också med och utvecklade GrimAge, och senare GrimAge version 2, tillsammans med medarbetare inklusive Ake T. Lu [4]. Till skillnad från Horvaths ursprungliga vävnadsövergripande klocka, som tränades för att förutsäga kronologisk ålder i sig, tränades GrimAge för att direkt förutsäga tid till död och tid till sjukdomsdebut, med inbyggda DNA-metyleringsbaserade surrogatuppskattningar av biomarkörer som CRP (en inflammationsmarkör) och HbA1c (en markör för blodsockerkontroll) [4]. Det gjorde GrimAge till en av de starkast dödlighetsförutspående epigenetiska klockorna i fältet när den publicerades, och GrimAge- eller GrimAge2-poäng används nu ofta som sekundära utfallsmått i longevity-interventionsstudier, bland annat i några av samma fastemimikande kost-studier som är kopplade till Valter Longos grupp [4].

På Altos Labs har Horvaths forskning flyttat mot att använda epigenetiska klockor som ett mått för att utvärdera cellulära omprogrammeringsinsatser, vilket direkt kopplar hans biomarkörutvecklingsarbete till bolagets centrala forskningsprogram om omprogrammeringsbaserad föryngring, tillsammans med kollegor som Morgan Levine [1]. Liksom andra Altos-anknutna forskare som beskrivs i denna referens publiceras arbete som utförs inom bolaget inte med samma frekvens eller öppenhet som Horvaths tidigare arbete från UCLA-tiden, vilket gör hans senaste forskning svårare för utomstående forskare att oberoende bedöma i realtid.

Slutsatsen: Horvaths ursprungliga epigenetiska klockor hör till de mest citerade, mest oberoende replikerade verktygen inom hela fältet för åldrandebiomarkörer, använda av akademiska labb utan kommersiell koppling till Horvath eller Altos Labs. Hans nuvarande arbete inom ett privat, kapitalstarkt bolag är en annan typ av forskningsmiljö än den öppna akademiska publiceringen som byggde hans rykte, och utomstående bedömare bör väga hans fullt publicerade arbete från UCLA-tiden tyngre än opublicerade interna Altos-fynd när de bedömer specifika påståenden.