Exenatide

Exenatide har äran av att vara den första GLP-1-receptoragonisten som nådde marknaden. Det är ett receptbelagt läkemedel godkänt för typ 2-diabetes, härlett från en peptid som upptäcktes i gift från ökenödlan (Gila monster).

Mekanismen delas med senare GLP-1-agonister. Exenatide är resistent mot nedbrytning av DPP-4, vilket förlänger dess aktivitet jämfört med nativt GLP-1. Den förstärker glukosberoende insulinsekretion, dämpar glukagon, saktar magsäckstömning och minskar aptit.

EXSCEL-studien (N=14 752, medianuppföljning 38,7 månader) är den centrala kardiovaskulära utfallsstudien. En gång i veckan exenatide ökade inte större kardiovaskulära händelser jämfört med placebo: HR 0,91 (95 % CI 0,832-1,004). Den uppfyllde non-inferiority (P<0,001) men inte överlägsenhet (P=0,06). Total död inträffade hos 6,9 % med exenatide jämfört med 7,9 % med placebo. Detta är en svagare kardiovaskulär signal än semaglutides SELECT-studie, som visade en statistiskt signifikant 20-procentig MACE-reduktion.

Viktnedgång med exenatide är måttlig jämfört med nyare läkemedel. I studier inom EXSCEL-programmet var genomsnittlig kropps viktsförändring med Bydureon BCise 2 mg veckovis ungefär 0,9 till 2,7 kg under 24-28 veckor. Detta är väsentligt mindre än de 14,9 % som sågs med semaglutide i STEP 1 eller de 22,5 % som sågs med tirzepatide i SURMOUNT-1.

Exenatides mest intressanta longevity-relevanta data kommer från neuroprotektionsforskning. Prekliniska studier visade att exenatide korrigerar mitokondriell energikris, normaliserar mitokondriell dynamik, förhindrar vaskulär senescens i musmodeller och minskar inflammation. En fas 2-studie från 2017 (N=62, 48 veckors behandling plus 12 veckors washout) rapporterade små förbättringar av motorsymtom med exenatide jämfört med försämring med placebo vid 60 veckor vid Parkinsons sjukdom. Fas 3-studien Exenatide-PD3 (N=196, 96 veckor), slutförd 2024, fann dock att exenatide INTE bromsade Parkinsons sjukdomsförlopp jämfört med kontroll. Detta är ett signifikant negativt resultat för neuroprotektionshypotesen.

Säkerheten inkluderar en påtaglig pankreatitsignal. En analys av FDA Adverse Event Reporting System (2004-2009) fann pankreatit rapporterings-odds ratio på 10,68 (95 % CI 7,75-15,1, P<0,001) och pankreascancer OR 2,95 (P<0,001) jämfört med jämförelseläkemedel mot diabetes, även om kausalitet inte fastställdes och analysen har kända rapporteringsbias. Akut pankreatit, inklusive fatala och nekrotiserande former, inträffade hos 0,4 % av patienterna i kliniska studier med Bydureon BCise. Exenatide har samma klassvarningsruta för tyreoidea-C-cellerstumörer baserad på gnagarstudier och är kontraindicerad vid personlig eller familjär anamnes av MTC eller MEN 2.

Inga dedikerade storskaliga data om kroppssammansättning (DEXA- eller MRI-massa för fett respektive muskel) identifierades specifikt för exenatide. Viktnedgång i studierna mättes enbart som total kroppsvikt.