Klotho

Klotho är ett kroppseget protein hos människan som först beskrevs av Kuro-o et al. i Nature 1997. Möss där klotho-genen har tagits bort dör vid 8–9 veckors ålder och uppvisar påskyndat åldrande, kärlförkalkning, osteopeni, sarkopeni, hudatrofi, infertilitet och lungemfysem, medan vildtypskontroller lever i omkring två år [1]. Möss som har modifierats för att överuttrycka klotho lever 20–30 procent längre än vildtypskontroller, och genterapi med klotho-genen som ges i vuxen ålder förlänger livslängden hos möss med omkring 20 procent [2].

Hos människor når alfa-Klotho i plasma sin högsta nivå i ung vuxen ålder och minskar med stigande ålder. Vid 80 års ålder ligger nivåerna vanligtvis på 50 till 60 procent av nivåerna i ung vuxen ålder, och minskningen går snabbare vid kronisk njursjukdom [2]. Den genetiska KL-VS-varianten, som ökar klotho-uttrycket, är kopplad till längre livslängd och bättre kognitiv funktion i vissa observationskohorter [2]. Högre plasmanivåer av klotho korrelerar med längre telomerer, mindre arteriell stelhet och bättre kognitiva resultat hos äldre vuxna. Det finns inga kausala data från interventioner på människor om livslängd.

Två fas 1-studier inleddes 2025-2026. En UCSF-studie under ledning av Dena Dubal undersöker en enda subkutan injektion med låg dos av klotho-protein hos friska äldre vuxna, där kognitiv funktion är det primära effektmåttet [3]. Klothea startade studien AKL003 i februari 2026, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 1-studie av alpha-Klotho-mRNA i en lipidnanopartikel, N=21 friska vuxna i åldern 25-75 år, med doseskalering och upprepad dosering [4]. Båda studierna övervakar fosfat, kalcium, FGF23 och antikroppar mot läkemedlet. Resultat väntas 2026-2027 [3][4]. En separat klotho-genterapi baserad på Minicircle-plasmid erbjuds utanför USA på partnerkliniker och saknar publicerade kliniska data i vetenskapligt granskade tidskrifter per mitten av 2026 [4].

Mekanism: Klotho är en koreceptor för FGF23 och reglerar fosfat- och D-vitaminomsättningen samt påverkar insulin- och IGF-1-signaleringen. Hos möss förbättrar rekombinant klotho i en subkutan dos på cirka 10 microgram/kg den synaptiska plasticiteten, det spatiala minnet i Morris water maze och den långvariga potentieringen i hippocampus inom timmar till dagar efter en enda dos. Effekten förmedlas av NMDA-receptorsignalering via GRIN2B [2]. Överuttryck av klotho minskar cellulärt åldrande, ökar uttrycket av FOXO3A-målgener, sänker IL-6 och TNF-alfa samt minskar amyloidpatologin i musmodeller av Alzheimers sjukdom [2].

Säkerhetsriskerna är än så länge teoretiska. Klotho modulerar Wnt-, IGF-1- och tillväxtfaktorsignalering, så sambandet med cancer är inte klarlagt. Farmakologiskt förhöjda klotho-nivåer kan påverka fosfatutsöndring, serumkalcium och aktivt D-vitamin genom reglering av 1-alfa-hydroxylas. Båda fas 1-studierna är särskilt dimensionerade för att upptäcka bildning av antikroppar mot läkemedlet och andra immunologiska utfall [3][4]. Akut säkerhet hos gnagare vid de studerade doserna beskrivs som god, och möss med långvarigt överuttryck visar ingen ökad dödlighet [2].

Kort sagt: Klotho har starkt prekliniskt stöd för att förlänga livslängden och förbättra kognitionen hos möss, och det finns ingen godkänd Klotho-behandling för någon indikation. De två första kliniska säkerhetsstudierna i fas 1 på människor pågår. Resultat väntas 2026-2027. Kosttillskott som säljs till konsumenter har inte visat sig öka nivåerna av cirkulerande Klotho-protein i någon publicerad studie.